El grupo de investigaci�n del Instituto Maim�nides de Investigaci�n Biom�dica (IMIBIC), la Universidad de C�rdoba y el CIBEROBN de Fisiopatolog�a de la Obesidad y Nutrici�n liderado por el Profesor Manuel Tena-Sempere elucida algunos de los actores y mecanismos del sistema nervioso implicados en el control metab�lico de la pubertad y sus alteraciones asociadas a patolog�as metab�licas como la anorexia y la obesidad.

La pubertad es una etapa cr�tica del desarrollo, durante la que se producen una serie de cambios corporales y psicol�gicos que se asocian a la adquisici�n de la capacidad reproductiva. Dada la complejidad de este fen�meno, m�ltiples factores cooperan para asegurar el correcto proceso de la maduraci�n puberal. Entre estos elementos destaca la herencia gen�tica, los factores ambientales y el estado metab�lico y nutricional del organismo. En este estudio llevado a cabo en modelos precl�nicos, los investigadores del IMIBIC, la UCO y el CIBEROBN han demostrado que el sensor energ�tico AMPK se activa para retrasar la pubertad en condiciones de balance energ�tico negativo provocado por una nutrici�n deficiente. Este efecto se produce por una supresi�n en la producci�n de las kisspeptinas, mol�culas cerebrales que activan el sistema reproductor y que son imprescindibles para la correcta maduraci�n puberal y por tanto, para que la pubertad comience a una edad adecuada.

El grupo de investigaci�n de regulaci�n hormonal del balance energ�tico, la pubertad y la reproducci�n, dirigido por el Dr. Manuel Tena-Sempere, pone de manifiesto por primera vez la existencia de un nuevo circuito regulador por el cual las se�ales metab�licas, derivadas de situaciones como la delgadez o la obesidad tempranas alteran la edad de inicio de la pubertad.

La pubertad es un periodo madurativo clave en la vida de toda persona, en el que se alcanza un completo desarrollo corporal y psicol�gico, adem�s de la capacidad reproductiva. En los �ltimos a�os, ha crecido el inter�s por el estudio de los mecanismos gen�ticos, nerviosos y hormonales responsables del control de la pubertad, no s�lo por la importancia del fen�meno en s�, sino tambi�n porque se han observado cambios en la edad de la pubertad en numerosos pa�ses.

Un estudio internacional con investigadores de la UCO y del IMIBIC define los mecanismos moleculares que determinan la maduraci�n sexual y sus alteraciones

El despertar sexual en la pubertad depende de se�ales enviadas desde el cerebro. La se�al neuronal nace en el hipot�lamo y debe llegar a los test�culos o los ovarios, pero unas mol�culas pueden actuar como sem�foros modulando esta se�al. Si est�n en verde, la pubertad progresa y se alcanza una funci�n gonadal completa, propia del individuo adulto. Si est� en rojo, la se�al se detiene y se produce ausencia en pubertad e hipogonadismo. Descubrir d�nde est�n estos reguladores es clave para poder dise�ar tratamientos m�s precisos en enfermedades en las que est� alterada la funci�n reproductiva. A partir del estudio de las bases moleculares del hipogonadismo cong�nito, un grupo de investigadores de la Universidad de C�rdoba y del Instituto Maim�nides de Investigaci�n Biom�dica de C�rdoba (IMIBIC), en colaboraci�n con otros grupos europeos, profundiza en el conocimiento del sistema reproductivo de hombres y mujeres.

El hipogonadismo cong�nito es una alteraci�n que padece uno de cada diez mil individuos aproximadamente y causa infertilidad, adem�s de posibles problemas en el crecimiento y alteraciones psicol�gicas. Este trastorno, considerado enfermedad rara por su baja prevalencia en la poblaci�n, puede estar causado por la deficiencia de una se�al cerebral, el GnRH. La ausencia de esta se�al impide el desarrollo sexual pleno del individuo. La interrupci�n de esta se�al, que cae desde el hipot�lamo a los �rganos sexuales como una cascada, causa diferentes problemas al individuo, desde retraso en el crecimiento o en la pubertad a la esterilidad.

El grupo de investigadores dirigido por el catedr�tico de la UCO Manuel Tena Sempere forma parte de una red europea de expertos en salud sexual y reproductiva. Coordinado por la Universidad de Lausana (Suiza), el equipo internacional ha publicado recientemente en Nature Reviews Endocrinology un documento de consenso acerca de las bases moleculares y las estrategias diagn�sticas y terap�uticas del hipogonadismo cong�nito. La revista cient�fica sobre endocrinolog�a pertenece al grupo editorial Nature. En el art�culo se muestran algunos mecanismos gen�ticos relacionados con la enfermedad, descubiertos recientemente y que pueden ser de gran ayuda para nuevos tratamientos a pacientes.

Sem�foros entre el cerebro y los �rganos sexuales

Precisamente, descubrir d�nde est�n estos reguladores es clave para poder dise�ar tratamientos m�s precisos en trastornos de la pubertad y la funci�n reproductora. El equipo cient�fico, compuesto por especialistas de varias disciplinas, ha determinado en qu� cruces est�n los sem�foros que pueden interrumpir la se�al. Estos reguladores son genes alterados que funcionan defectuosamente. Adem�s, puede haber factores externos relacionados con los h�bitos alimenticios de los individuos, as� como elementos ambientales que interfieren con la maduraci�n y la funci�n de dichos circuitos cerebrales. Mediante la declaraci�n de consenso publicada ahora, los especialistas de todo el planeta pueden desarrollar enfoques m�s eficientes para sus pacientes en el diagn�stico y tratamiento de la enfermedad. De los 25 grupos de investigaci�n participantes en el estudio, el de la Universidad de C�rdoba y el IMIBIC es el �nico espa�ol.

Seg�n explica Manuel Tena Sempere, una forma frecuente del hipogonadismo cong�nito, denominado CHH por sus siglas en ingl�s, es el llamado s�ndrome de Kallmann, �una enfermedad gen�tica de causa m�ltiple que resulta de un problema de desarrollo en las neuronas que controlan el eje reproductor�. Aqu� la cascada neuronal se ve interrumpida durante la gestaci�n. Cuando llega la pubertad, el individuo no adquiere de forma completa su capacidad sexual. Adem�s, puede producir alteraciones en el crecimiento y tambi�n problemas de �ndole psicol�gica por el choque que se produce en el adolescente al ver frenada su madurez sexual.

Ra�z gen�tica y otros factores

Los cient�ficos han identificado recientemente algunos de los genes implicados en el s�ndrome de Kallmann, esos sem�foros que act�an entre el cerebro y los test�culos o los ovarios. Pese a todo, hay una importante fracci�n de CHH cuya causa gen�tica no est� del todo identificada. En el estudio de esos mecanismos �ntimos de la maduraci�n sexual, los cient�ficos pretenden tanto dar respuesta a enfermedades extremas, como el hipogonadismo, como generar un conocimiento b�sico del funcionamiento de nuestros �rganos reproductores. �El papel de nuestro grupo es conocer las bases fisiopatol�gicas de la funci�n reproductiva y sus enfermedades�, resume Tena Sempere.

Para complicar la situaci�n, hay una parte del hipogonadismo que no es gen�tico, sino que el individuo lo adquiere por otros factores. Uno de ellos es la obesidad, con �ndices de masa corporal de m�s de 30. En �ltima instancia, este hipogonadismo puede producir problemas de la salud, especialmente en varones, por la reducci�n de testosterona. En este sentido, el sobrepeso que produce hipogonadismo pudiera desembocar en problemas de erecci�n, disminuci�n de la libido y, en general, alteraciones en la salud sexual. Por otra parte, la enfermedad puede actuar como potenciador de enfermedades metab�licas como la diabetes. �Es un c�rculo vicioso�, resume Tena Sempere.

Avances desde C�rdoba

La aportaci�n internacional del grupo de investigaci�n de la UCO y el IMIBIC se dirige a desentra�ar algunos de los mecanismos b�sicos de la pubertad y la funci�n reproductiva. Uno de ellos es la caracterizaci�n de uno de los interruptores que act�an en la cascada neuronal. Llamadas kisspeptinas, estas prote�nas act�an como interruptores en la pubertad, permitiendo desde entonces la funci�n reproductiva. Otro es la forma en la que se produce la retroalimentaci�n en el c�rculo vicioso de la obesidad, el hipogonadismo y la enfermedad metab�lica. �Tomar enfermedades como modelo nos permite conocer con mayor precisi�n la funci�n del eje reproductivo y, a su vez, poder ayudar en el tratamiento de estas enfermedades�, explica Tena Sempere.

Para ello, se emplea un sistema de investigaci�n llamado traslacional. �Tratamos de conocer las causas en la cama del paciente y llevarlas al laboratorio y desandar ese camino con soluciones del laboratorio al paciente�, describe el catedr�tico de la UCO. La red europea de la que forma parte el equipo re�ne tanto a investigadores b�sicos como cl�nicos. El abordaje, por ello, es multidisciplinar.

Boehm, Bouloux, Dattani, De Roux, Dod�, Dunkel, Dwyer, Giacobin, Hardelin, Juul, Maghnie, Pitteloud, Prevot, Raivio, Tena Sempere, Quinton, Young. �Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment�. Nature Reviews Endocrinology 2015 Sep; 11(9):547-64. doi: 10.1038/nrendo.2015.112. Epub 2015 Jul 21.

El jueves,20 de octubre, a las 13 horas, en el aula 5 del Hospital Universitario Reina Sof�a ( Edificio de Consultas Externas nivel -1) y dentro de la programaci�n del IMIBIC, Sergio R. Ojeda, del Oregon National Primate Research Center / Oregon Health & Science University , hablar� sobre " Using systems Biology to gain Insights into the Genetic and Epigenetic Mechanisms controlling Female Puberty".